Desarrollan fármaco oral que reduce niveles elevados de grasa en sangre

Un equipo de científicos de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (Suiza) y la empresa OrsoBio desarrolló un fármaco oral capaz de inhibir de manera selectiva el receptor X hepático (LXR) en el hígado y el intestino, lo que permite reducir los triglicéridos sin afectar las vías que protegen el colesterol.

El compuesto, llamado TLC-2716, actúa como un agonista inverso del receptor LXR. A diferencia de un antagonista, que bloquea la activación del receptor, un agonista inverso induce al receptor a generar un efecto contrario al habitual. El estudio, publicado en Nature Medicine, es el primero de este tipo en probarse en humanos.

Los investigadores empezaron analizando grandes bases de datos genéticos para identificar qué variantes del LXR se asociaban con niveles elevados de triglicéridos. Los resultados señalaron a las variantes del LXRa, que se expresan principalmente en el hígado. Este hallazgo se confirmó mediante aleatorización mendeliana, un método que permite establecer relaciones causales entre la expresión genética y los resultados clínicos. En este caso, se confirmó que una mayor expresión de LXRa puede elevar los triglicéridos, lo que llevó a seleccionar TLC-2716 como candidato para probar contra LXRa.

Posteriormente, el estudio pasó a modelos experimentales. En roedores con enfermedades metabólicas, TLC-2716 y un compuesto similar redujeron los triglicéridos y el colesterol en sangre, además de disminuir la acumulación de grasa en el hígado. Experimentos con organoides hepáticos humanos (mini órganos de hígado enfermo cultivados en laboratorio) mostraron resultados similares, con menos acumulación de lípidos, inflamación y fibrosis.

Para evaluar su seguridad, se realizaron estudios toxicológicos en ratones y primates no humanos, junto con análisis farmacocinéticos, que demostraron que el fármaco se concentra principalmente en el hígado y el intestino. Esto es crucial porque limita su exposición a otros tejidos donde la inhibición de LXR podría ser peligrosa, resolviendo uno de los principales obstáculos en el desarrollo de fármacos para enfermedades metabólicas relacionadas con triglicéridos elevados.

El ensayo clínico

Con estos resultados, se diseñó un ensayo de fase 1, aleatorizado y controlado con placebo, en adultos sanos. Los participantes recibieron TLC-2716 una vez al día durante 14 días. El estudio evaluó principalmente seguridad y tolerabilidad, y el fármaco cumplió estos criterios.

Sin embargo, incluso en este breve periodo se observaron efectos claros: quienes recibieron las dosis más altas presentaron reducciones significativas de triglicéridos y colesterol remanente. Con la dosis máxima de 12 mg, los triglicéridos bajaron hasta un 38,5% y el colesterol remanente posprandial disminuyó hasta un 61%, pese a que los participantes tenían niveles lipídicos normales y no tomaban otros medicamentos para reducir el colesterol.

El tratamiento también aceleró la eliminación de triglicéridos al reducir la actividad de dos proteínas que suelen retardar este proceso, ApoC3 y ANGPTL3. Al mismo tiempo, no se observaron disminuciones en la expresión de ABCA1 y ABCG1 en células sanguíneas, genes asociados al transporte inverso del colesterol.

En conjunto, los resultados sugieren que la inhibición selectiva de LXR en hígado e intestino mediante TLC-2716 podría ser una nueva estrategia complementaria para tratar niveles altos de triglicéridos y trastornos metabólicos relacionados. Los datos de fase 1 respaldan la continuación del desarrollo clínico en estudios de fase 2, incluyendo pacientes con hipertrigliceridemia y MASLD.

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